# 技术时间线：从刺激输出到状态自适应

这条时间线只使用本地论文。年份不是重点；重点是每个节点改变了什么研究问题。

> 状态说明：当前 129 个本地来源均已完成全文深读。时间线只表示本地证据覆盖的关键转折，不是全领域穷尽史。

## 2000-2012：证明可调与暴露对照缺陷

* **2000，E006**：特定 M1-眶上弱 tDCS 回路按极性、montage、强度和时长改变 TMS-MEP，确立现代可调性起点；脑内场、焦点性和外周路径尚未测量。
* **2008，H002**：tACS 磷光频率峰随明暗从 beta 转向 alpha，推动“用频率与状态交互”的范式；视网膜路径和直接皮层牵引尚未区分。
* **2009，HD-01**：gyri-resolved 有限元模型显示 4x1 可把相对高场约束在中心-回流环内；HD 路线由“缩小电极”转为完整多通道回流与个体解剖设计，但仍只有模型证据。
* **2010，VENS-01**：198 人 phase-advance PSG 试验的总体 primary 与结构结局阴性，只留下 MSLT 定义的 post-hoc 亚组信号；VeNS 睡眠线从起点就需要保留客观反证与感觉破盲问题。
* **2012，E029**：2 mA tDCS 的参与者和评估者盲法可能不足，使感觉匹配成为因果证据条件。
* **2016，E007**：安全讨论从单一 charge/current-density 转向完整 montage 与组织剂量；33,200 次无严重归因事件不等于无副作用或跨波形安全。
* **2016，E021**：技术指南把 electrode assembly、完整回路、接触/漂移、实际输出、state 与测量链统一纳入 tES dose，HD 与 tRNS 不再只是新标签。
* **2008，TRNS-01**：人体 tRNS 奠基把零偏置随机宽带电流与持续 M1 MEP 后效应联系起来，同时已显示高频优势和任务状态依赖。
* **2015，TRNS-02**：小样本药理交叉把 tRNS 后效应与钠通道/GABA 敏感性联系起来，并提示不能直接套用 tDCS 的 NMDA 模型。
* **2022，TRNS-03**：70篇感觉/运动研究的 scoping review 将在线随机共振与离线可塑性拆成两个时间尺度，并暴露幅度定义与协议异质性。
* **2023-2024，TRNS-04/TRNS-05**：剂量实验显示 1 mA 与 2 mA 非线性，静息 EEG 研究则未见频段特异后效应；前沿从“噪声是否增强”转向任务、基线和剂量响应面。

E006、H002 与 E029 已完成全文深读。三者共同定义了早期研究从“能否调节”到“频率是否特异”再到“作用入口与对照是否可信”的问题转移。

## 2013-2017：闭环相位与深部无创概念出现

* **2013，A001**：慢波实时检测和上升相位听觉触发，把刺激从固定时程转为脑状态同步。
* **2013，H003/H004；2014，H005**：早期综述把 tACS 从“一个正弦频率”扩展为频率-幅度-相位-状态响应和 resonance/feedback 假说，同时留下同步测量、感觉路径与跨频段分类问题。
* **2013，HD-02/HD-03**：三人 suprathreshold TES-MEP 使 4x1 电流到达与空间衰减获得早期人体校验，SOP 同时把每通道接触、gel bridge、回流平衡和环半径纳入实际 dose；弱 DC 的神经选择性仍未直接测得。
* **2013，E027**：大型网络模型与雪貂多单位记录引入 Arnold-tongue 共振框架，为后来的状态/频率自适应提供前临床机制。
* **2014，E024**：同步 tACS-EEG 报告 10 Hz alpha 功率与相位锁定，同时暴露同频神经信号和刺激伪迹的可识别性问题。
* **2015，E028**：间歇 alpha-tACS 显示刺激后功率增强不需要持续相位 echo，把在线 entrainment 与离线 plasticity-like aftereffect 分成两个问题。
* **2015，V003**：cymba-versus-earlobe fMRI 给出人脑 NTS-like 中央图谱，但固定顺序、空间分辨率和通路身份问题使“位置推定”尚未升级为选择性 ABVN 募集。
* **2016，CONTEXT-S001**：around-ear cEEGrid 在 awake auditory attention 中保留可解码 ERP，同时显示 electrode geometry 会改变幅度、潜伏期和 source sensitivity；可穿戴形态由“少电极”推进到“每个 biomarker 都要在实际几何上重验”。
* **2011，C001**：两只 MPTP 灵长类的 M1-spike-triggered GPi train 证明 trigger、80-ms delay 与反馈位置共同决定结果；另一闭环配置反而加重 akinesia，使“closed loop”从标签变为可致益也可致害的控制策略。
* **2013，C002**：八名外置导线患者以个体 STN beta 阈值控制 DBS；400-ms feature smoothing、30-40-ms actuation delay、250-ms ramp 与 time-matched random control 首次把人体 controller timing 和 duty cycle 具体化。
* **2014，C004**：191 人 RNS pivotal trial 将个体 ECoG 事件响应推进到长期植入和 sham-controlled 临床结局，同时暴露 clinical efficacy 不能替代 event-level detector accuracy/latency。
* **2016，E022；2017，E023**：人体颅内测量把讨论从头皮电流转向脑内实际电场；十人模型校准进一步证明完整 montage、个体解剖和 CSF 决定空间剂量，而最大场不等于神经募集。
* **2017，E003**：Temporal Interference 在小鼠实现差频响应与电流比转向，同时揭示更深包络会更弱、更宽，载频表浅暴露和人体尺度仍未解决。
* **2017，V004**：人外耳组织学把耳甲/外耳道从粗略位置标签拆成区域神经密度图，同时证明普通神经与髓鞘标记不能确认 ABVN 身份；taVNS 机制必须从“位置推定”转向“募集验证”。
* **2017，E026**：人体颅内睡眠记录未见稳定低频电诱发，阻止把头皮 EEG 同频变化直接等同于脑内同步。
* **2017，TPCS-01**：耳夹随机 `6-10 Hz` 双相脉冲与 M1 tDCS 呈不同 qEEG signature，组合不呈简单相加；波形分类开始与 CES 设备标签分离。
* **2019，E008**：单源 EEG 重放头模首次量化 gross tACS artifact 恢复，并把实时计算速度与同频神经可识别性区分开。
* **2021，E009**：SASS 在 AM-tACS 下恢复相位独立的同频 SSVEP 单 trial 幅度与相位，同时暴露协方差方法可能删除真正 entrainment 的边界。
* **2024，E030**：个体 fMRI/FEM 听觉 tACS 显示空间场质量与行为效应相关，但“最佳”audio-tACS lag 跨会话不稳定，把个体化进一步拆为空间与实时状态两层。

## 2018-2020：家庭执行与混杂成为主问题

* **2018，A003**：家庭干 EEG 完成 N3 检测和相位触发，同时量化灵敏度与相位误差。
* **2018，E011**：闭环 tACS 进入睡眠研究，并显示非线性剂量关系。
* **2018，HD-05**：白天 F3 HD-tDCS 在无睡眠主诉老年人中出现 PSQI 睡眠时长分项与 resting-connectivity 信号；等待名单、无 PSG 和非患者人群把它限定为睡眠先导而非失眠疗效。
* **2018，V016**：颈部 tcVNS 提出 PEP/PPG wearable feedback 概念，但离线六人数据尚无 controller；“传感器”与“闭环”开始被明确分开。
* **2021，C005**：植入式 cervical VNS 与动作重复配对改善卒中康复，说明“何时刺激”可由治疗事件定义；治疗师手动触发和 magnet-start home mode 也把 human-in-loop 与 autonomous closed loop 分开。
* **2019，S007**：消费 wrist wearable 进入 14-day naturalistic EEG comparison；TST/TIB 可作 longitudinal context，而低 wake specificity 与 stage bias 把 outcome sensor 和 trigger sensor 分开。
* **2020，S006**：250-Hz dry-EEG headband 以本机 causal 30-s classifier 接近 scorer-level aggregate accuracy，成为 coarse stage gate 候选；phase、actual latency、artifact 和 stimulation controller 仍未验证。
* **2019，U004**：TFUS 安全从“低强度”标签转向 `Isppa/Ispta/MI/TI/TIC + skull + cumulative exposure`；动物微出血把重复次数和 temporal-average dose 提升为独立风险变量。
* **2019，E025**：部分 tACS 运动效应可由外周神经产生。
* **2020，U002**：人体 1-kHz pulsed TUS 的可听成分、N1-like EEG 反应与 envelope-linked ex-vivo 颅骨振动被直接展示；频率匹配声音使组均辨别降至机会，但 3/18 仍未盲，领域由 no-output sham 转向个体掩蔽校验与 cue-matched control。
* **2020，V015**：三项共 204 人的研究未支持 pupil 作为通用 taVNS/LC 指标，并暴露设备 30 s on/off 与任务样本未同步的问题。

## 2021-2023：个体剂量、标准和反证累积

* **2021，U009**：术前 TLE 患者让 tFUS 首次进入直接人组织光镜安全观察；7/8 无明确损伤、1/8 不确定，同时 generic derating、协议升级和 participant-level dose 缺口推动领域转向 CT/MItc 与固定 phase-I 设计。
* **2021，U010**：Neuro Forum commentary 显示 auditory confound 已进入 somatosensory/motor TUS 的领域解释，但它没有新数据；研究史开始区分 primary demonstration、commentary uptake 与 active-control falsification。
* **2021，S004/S005**：sleep-tracker evaluation 从 correlation/average accuracy 转向 30-s synchronization、participant-level confusion、transition mismatch、bias/LOA/proportional error 和 failure denominator；“validated device”改写为 version- and use-specific performance。
* **2021，E012**：增强慢波密度与耦合但不改善记忆，生理代理与行为结果分离。
* **2021，HD-04**：同一健康人接受常规、HD 与 sham 后只出现基线状态依赖的 EEG 条件效应，总体行为优势未成立；模型聚焦与功能优势开始被明确拆分。
* **2021，E018**：相同 TI montage 在 25 个头模中的深部 coverage 从不足 10% 到超过 80%；个体化成为必要条件，同时“相对少 off-target 包络”与“深部独占”被明确区分。
* **2022，E019**：无生物 phantom 中的记录器非线性即可生成 TI 差频峰，使“低频峰=神经 demodulation”成为必须逐硬件证伪的命题。
* **2022，V007**：taVNS 开始讨论时段与刺激窗口，但 active-only 和统计缺陷表明“状态依赖”必须由 time-matched sham 与配对模型验证。
* **2021，V005**：taVNS 最低报告标准形成，完整电极/波形/实际输出、位置侧别、状态时机、sham/盲法、依从和不良事件成为必填项；常见设备默认与最佳剂量被分开。
* **2021，V006**：living Bayesian meta-analysis 对 16 项健康人急性研究给出 vmHRV 近零合并效应，使“方便采集的自主指标”与“有效传入募集”正式分离。
* **2022，U005**：35 项/677 人的人体 TUS 地图显示表浅与深靶快速扩张，同时暴露设备、参数、时间模式、终点和 AE 分母不可直接合并；领域从 feasibility 数量转向同质证据单元。
* **2021，V011**：失眠 taVNS 将急性 HRV/fALFF 与四周 PSQI response 相联，但极端组选择、无 sham 和无独立验证使“相关 biomarker”尚不能升级为机制或预测器。
* **2021，C006**：长期家庭 aDBS 加入独立睡眠检测器，显示控制规则必须感知状态漂移。
* **2021，C007**：多时间尺度框架把 fast event、slow state、controller conflict 与 day/night program 分成 low/middle/high 三层，闭环从单 biomarker 走向多目标系统。
* **2022，A009**：刺激前慢波状态可预测 CLAS 响应，控制目标从“相位”扩展到“可刺激性”。
* **2022，E013**：闭环睡眠 tACS 出现次日学习下降信号，收益与代价必须同时测量。
* **2023，E004**：人体海马 TI 将模型、尸体测量、fMRI 和行为结合，但绝对表浅场仍更大。
* **2023，U017**：深部 TUS 把 pre/post ASL、同步 BOLD/PPI 与 MRI 几何定位放进同一 16 人 crossover；靶区灌注与网络图同时暴露 target/side/PRF/pulse-width 共变、无 inactive/cue-matched control 和 nominal water focus 的边界。领域问题由“能否看到区域影像变化”推进到“如何隔离 anatomy、waveform、声场与外周路径”。
* **2023，PUBMED-36473677**：睡眠剥夺后 taVNS 出现短暂高负荷工作记忆信号，却无 PVT 特异效应；“睡眠场景”由治疗睡眠扩展到状态依赖的次日功能，同时要求区分 prevention 与 rescue。
* **2023，U008**：首个人体 pharmaco-tbTUS 将 aftereffect 与 NMDA/Ca/GABA/Na 药理状态相联，但 null interaction 和无 sham-factorial 使“LTP-like compatibility”与“分子机制证明”继续分层。
* **2023，C003**：aDBS 实现综述将 sensing contact、feature band、smoothing、minimum crossing、ramp、blanking、ECG/movement/stimulation artifact 和 fallback 全部提升为临床编程参数。
* **2023-2025，TCVNS-01/02/03**：颈部输入依次出现 MEP、在线感觉阈值阳性与多日学习/睡眠阴性；lip pull 被明确识别为邻近运动募集而非 vagal engagement。

## 2024-2026：患者转化与多时间尺度闭环

* **2024，A004**：慢性失眠 CLAS 的主要问题变成刺激交付率，而不是实验室平均 EEG 效应。
* **2024，S003**：SRS-endorsed review 将 non-EEG wearable 明确拆成 raw signal、processed label 与 aggregate outcome，并把 population, skin/PPG bias, firmware drift, API access 和 missingness 纳入纵向测量有效性。
* **2024，V001；2025，V002；2026，V012**：taVNS 失眠出现三项随机患者自评信号，但波形、sham/active-site control 与客观终点仍不统一。
* **2024-2025，VENS-02/VENS-03**：双乳突居家产品试验出现小幅 ISI 信号、PSQI 阴性；同产品 active 被分别报告为 `0.25 Hz` 和最高 `1 mA at 100 Hz`，使协议身份与可复制性成为主问题。
* **2024，TACS-NEW-02**：`15 mA / 77.5 Hz` 前额-双乳突设备出现主观失眠信号，但 no-current control、无 PSG 和非常规剂量迫使作者命名与科学/监管分类分开。
* **2025，TACS-NEW-01**：`10 Hz / 2 mA` medial-parietal 4x1 HD-tACS 出现大幅 PSQI 信号；模型聚焦、fade sham 与缺失客观睡眠使独立复制成为下一关。
* **2019-2023，RTMS-01/02/03/04**：大效应荟萃、高 placebo 分量与 DMPFC active-not-better-than-sham RCT 并存，建立睡眠神经调控的比较基准。
* **2026，TACS-NEW-03**：最新 tACS 汇总仍只有少数异质主观队列，并出现内部计数/范围不一致；更新的 meta-analysis 不自动等于更高确定性。
* **2025，ETNS-02**：20 人整夜 PSG 首次把 supraorbital eTNS 拆成 2 Hz 与 120 Hz，显示 N3/SO 与 latency/N2 的不同响应；actual current、伪迹、患者与次日结局成为新缺口。
* **2024，U003**：多中心主动对照把常见 TUS 在线运动效应重新归因于听觉通路。
* **2024，HD-06**：卒中三臂试验中 HD 与常规 tDCS 四周结局相当，八周仅 MBI 有信号；空间聚焦未自动转化为稳定临床优势。
* **2025-2026，VENS-04/VENS-05**：系统综述暴露客观阳性主要来自机械 rocking，nGVS 参数综述则把 montage、pad area、passband、幅度定义与阈下滴定标准化；“前庭刺激”从单一标签拆成机械、低频产品 VeNS 与噪声 GVS 三条路线。
* **2026，ETNS-06**：mandibular eTNS 相对 median-nerve active control 产生双侧 EEG response，但 EP 与 PSD 的最佳频率不同；eTNS 机制从“LC 假说”转向分支、感觉对照和 endpoint-specific dose map。
* **2024，U007**：八会话 M1 tbTUS 首次系统比较 intensity/PRF/duty/duration，显示 5 Hz 与累计时长关系，同时暴露 PRF-TBD 共变、无 sham 和个体颅内剂量缺口。
* **2024，U012**：T1-derived pseudo-CT 将同一 M1 的计划声场分到约 5/16 mm，并在两条件后观察到相似 MEP 抑制；浅深效应无差异，使“个体模型焦深”“层选择性募集”和“层特异效应”成为三个必须分开的证据问题。
* **2024，U013**：个体 synthetic-CT、inactive sham、condition guess 与 AE 进入 PRF 参数比较；10/100 Hz 相对 sham 的 delayed MEP 信号同时暴露新边界：PRF 与 burst duration/count 共变，null interaction 不支持把 100 Hz 宣布为显著最优。
* **2024，U014**：左 NAc concurrent tFUS/fMRI 把深部几何定位、在线 BOLD 与离线网络连接放进同一实验；未校正五人/组结果和缺失 interaction 使领域必须继续区分 workflow feasibility、corrected target engagement 与 clinical translation。
* **2024，U015**：人类 TUS 出现公开的 imaging-to-delivery SOP，个体 skull model、steering、thermal field、water output、navigation、coupling 和 masking 被纳入同一质量链；同时模型误差与音频配方问题表明“有流程”不等于“已验证”。
* **2024，U016**：深部单元换能器定位由 line-of-sight 水中焦点推进到全头皮 skull-aware dose map；模拟 dose 改善同时暴露 absolute calibration、thermal field、实际 placement 与 biological engagement 的后续验证链。
* **2024，U018**：独立的左 amygdala fear-network 实验加入 randomized disconnected-cable sham、post-hoc mSOUND、task BOLD、SCR 与主观评分；影像差异与 SCR null、缺失 anxiety group effect 和 active sensory cue 使“target engagement”“objective physiology”“subjective association”“clinical efficacy”被迫分层。
* **2025，A016**：CLAS 效果同时依赖慢波和纺锤相位，进入多时间尺度状态控制。
* **2025，U006**：ITRUSST 将 TUS 安全语言从单个 intensity limit 转为 `MI/MItc`、temperature/CEM43、TI×time、skull/coupling uncertainty 的结构性 NSR 决策框架，并明确 NSR 不是损伤阈值、也不覆盖累积生理安全。
* **2025，U011**：amygdala BOLD 靶点参与与非盲临床探索被明确分层。
* **2025，V014**：pupil meta-analysis 将 conventional 强 null 与 `<=5 s` pulsed group signal 分开，同时把个体可靠性、感觉控制和中央校准列为闭环前置条件。
* **2025，V010**：首批失眠 taVNS meta-analysis 出现 PSQI/ISI 合并信号，但低/极低 GRADE 和高度异质方案把前沿从“再做小样本量表”推向标准剂量、客观睡眠与可比 control。
* **2025，CONTEXT-V001**：154 篇 narrative 参数地图显示 25 Hz/200-300 us/左 cymba 的历史惯例，同时暴露健康研究 AE 过半缺报；路线从“常用即合理”转向剂量-结果联结与主动安全监测。
* **2026，V012**：失眠 active-site RCT 将 baseline FC 引入 response prediction；10-fold CV 是进步，但 outcome-informed ROI 和无外部验证把“候选模型”与“临床 biomarker”继续分开。
* **2025，E005**：TI Perspective 将前沿问题从“能否产生深部包络”推进到亚阈值解调、个体剂量、carrier active control、直接目标参与、记录伪迹、长期安全和技术间比较；“无创 DBS”仍是目标而非已证事实。
* **2025，C008**：八人商业 dual-threshold aDBS 显示平均 7.8 次访视、缺失 beta peak、单侧 sensing、multi-day drift、sleep suppression 和 movement-artifact runaway；前沿从“能否自适应”转向“如何长期辨识、排错和维护”。
* **2026，E020**：STN 区 TI 在 30 名帕金森患者中产生短期随机交叉信号，进入早期患者可行性阶段。

## 主线结论

```text
固定设备输出
→ 频率/相位交互
→ 脑内剂量与个体建模
→ 混杂和反事实控制
→ 状态触发
→ 多时间尺度响应式闭环
→ 家庭失败模式与患者转化
```